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免疫细胞治疗是一种非常复杂的医疗技术,现代医疗界对其认知还不够全面。人体免疫系统中细胞亚群种类复杂,有的细胞数量较少,有的不够活跃。免疫细胞治疗的基本理念就是把少量抗肿瘤细胞种子拿出来,在实验室中活化和培训,使其数量变多,抗肿瘤能力增强,然后再回输到患者体内,把癌细胞控制住。如果免疫细胞回输后免疫力提高会将癌症压制住,那么癌症慢慢就能消失,如果能达到一种平衡,那病人就能长期带瘤生存。
在临床试验和应用中,细胞疗法的新问题不断。除了进入致密的实体瘤中,常见的不良反应有细胞因子释放综合征CRS、脱靶效应、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等。其中严重的就是CRS,这是一种致命的失控的全身炎症反应。一位患者在CD19靶向CAR-T细胞(CTL019)输注9个月后,复发CD19-白血病,异常表达抗CD19 CAR,不幸死亡。研究者发现,在T细胞制造过程中,CAR基因被无意地引入到一个癌变的B细胞中,并且其产物与白血病细胞表面的CD19结合,让CAR-T细胞无法识别。
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工程免疫细胞疗法开发增强过继性T细胞疗法的工程策略目前,增强T细胞疗法的效力有两种方法:增强特异性和增加性。开发自杀开关,AND门控和适配器CAR平台以减轻CAR介导的毒性。c-Jun的异位表达或NR4a因子的基因缺失使CAR T细胞具有精疲力竭性,可能会改善实体瘤的疗效并增强持久性。开发CAR-T细胞,使其分泌特定的因子以增强扩增或持久性(例如,IL-7,IL-12,IL-15或IL-21),减少对淋巴结清扫方案的需要,抵抗抑制性肿瘤微环境(例如,IL-18的分泌,截短的转化生长因子β[TGF-β]受体的表达),或充当肿瘤特异性的物递送载体(例如,抗PD-1的部分泌)。
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而临床前研究结果显示,表达ADR的T细胞(ADR-T)可以选择性地消除T细胞和NK细胞的排斥反应,同时保留治疗性T细胞。临床前血液肿瘤和实体瘤实验均表明,与传统的自体CAR-T细胞相比,新型异体CAR-T细胞显示出的扩展性和持久性,也具有更强的抗肿瘤能力和长期生存优势。据悉,研究团队计划在2021年启动临床试验。相信在不久的将来,同种异体CAR-T细胞疗法有望取代目前的自体CAR-T细胞疗法。ADR一旦成功解决宿主免疫排斥障碍,意味着该疗法还可扩展到其他疾病,比如器官移植排异、介导移植物抗宿主病等。